종양면역학은 요즘 꽤나 핫한 분야 중 하나죠. 지금이야 뭐 이쪽을 연구하시는 분들이 워낙 많아진 관계로 레드오션이 되어버리기는 했지만, 연구라는게 외롭게 혼자 하는 재미도 있습니다만, 복작복작 거리면서 백가쟁명하는 재미도 있는거죠 뭐.
여하간, tumor immunosurveillance와 tumor immunity 쪽에서 가장 핫한 토픽은 regulatory T cell, dendritic cell, MDSC이죠. 그리고 그 중 가장 핫하게 달리고 있는 분야는 바로 CAR (chimeric antigen receptor) T cell입니다.
간만에 Nat Rev Immunol에 들어갔는데 재미나는 영상이 나와있네요. 종양면역학에 대해서 아주 간단하고도 이해하기 쉽게 만들어져 있어서 소개합니다. 아래의 동영상에서도 볼 수 있듯, tumor immunity에서 최전선을 담당하고 있으면서 행동대장으로 작용하는 놈들이 바로 cytotoxic T cell과 NK cell인데요. CAR는 말 그대로 cancer에 대해서 specific하며, T cell을 activation시킬 수 있는 domain을 가진 chimeric antigenic receptor를 T cell에 발현시키고 이걸 종양을 가진 개체에 투여하여 종양에 대한 면역작용을 일으킨다는 개념입니다.
뭐 스팀팩 맞은 마린으로 종양을 공격한다!라고 보면 간단한 개념이죠. 여하간, 이러한 chimeric antigenic receptor에 대한 연구는 계속 발전해서 지금은 3세대로 접어들고 있을껍니다. (3세대 맞나? 가물 가물) 그러니깐 아반테 → 소나타 → 제네시스 정도로 발전한거겠지요. 뭐 쫌만 더 있으면 체어맨 나올테고 그러면
"오빠차 뽑았다! 야, 이 종양놈의 색희들아! 니들 거기 꼼짝 말고 있어! 내 지금 오빠차를 몰고 가서 네놈들의 머리통을 다 날려버리겠어!!"하시면 됩니다. (근데 이게 약간 걱정이 되는게 폭스X겐 같이 연비 뻥튀기 하는 논문들이 쫌 있어서리..ㅎㅎ 세포 베이스의 약물들의 경우는 정말 여러가지 변수가 있어서 실제 임상에 적용하기에는 많이 조심해야 합니다. 안 그러다 보면 황X석 처럼 사기꾼 색희가 설치는 꼴을 또 보게될지도 몰라염.)
뭐 저도 여기에 한 발꼬락 정도 담그고 있는 입장인데다, 남들이 별 생각 안 하는 분야를 연구하는 입장이다 보니, 이쪽 연구 중 메인스트림 연구들이 어찌 흘러갈지 참 흥미롭네요.
그러고 보니 이번 Cell에 재미있는 논문이 나왔군요. Regulatory T cell은 면역억제 과정에서 사령관 노릇을 하는 놈들로 알려져 있는데,종양면역에서 면역세포 억제 뿐만이 아니라 tissue repair과정에서 면역반응을 억제하는 것 역시 중요하죠.그런데,이번 논문에서는 이 녀석들이 소매를 걷고 tissue reparing과정에 참여한다는 사실이 밝혀졌습니다.
비가 와서 진지가 무너졌는데 별하나가 팔뚝 걷고 삽질한다고 설치는 셈이지요.워낙 좋은 연구들이 많이 나오는 분야도 찬찬히 다시 디벼보면 논문꺼리가 나오는 듯 싶습니다.물론 이걸 캐치하는게 여간 어려운 일이 아닐 따름이지요.
논문으로 살펴보는 Zhang Feng. 내용이 길긴 하지만, 분야가 워낙 핫하니깐, 알아두고 공유해두면 도움되지 않을까나...!! 라고 혼자 최면 걸고 있습니다. ^^
이제 또 좌판을 까는 시기가 돌아왔습니다. 날이면 날마다 오는 것이 아니야~ 매년 9월이나 10월이 되어야만 오는 열리는 시장.. 바로 노벨상 수상자 맞추기 시즌이 돌아왔습니다.
요번에도 여기 저기에서 노벨상 수상자 맞추기 이야기가 돌고 있는데, 개인적으로 CRISPR system이 확실히 Hot한 건 맞는데… 이번에 받기에는 조금 빠르지 않나 싶은 생각을 하고 있습니다만…. 뭐… 근데, 지금 이 분위기라면, 올해가 아니라도 언젠가는 받을 거 같기 합니다. 그러니깐, CRISPR는 노벨상 입장에서 좋은 떡밥이라는 이야기.. 기본적으로 5년 내로 이를 대체할 수 있는 획기적인 방법이 나오지 않는다면, CRISPR 시스템은 "언제"의 문제이지, 수상 못할 가능성은 거의 0에 수렴할 것이라고 생각하고 있습니다.
그렇다면, 이 분야로 받으면 누가 받을 것인가… 가 문제인데요...
노벨상 자체는 받을 수 있는 사람 수가 3명이 최고이기에, (더이상의 뿜빠이는 안돼~ 야메떼!!!) 3명을 선정해야 한다면, 두 명은 확실히 Jennifer Doudna 아줌마(?) -와 Emmanuelle Charpentier 누나(?)에게 돌아가지 않을까 하는 생각이 듭니다. 뭘 발견한 사람이라고 한다면, 요구르트 아저씨(?)들 외에도 많은 후보자들이 받을 수도 있지만서도… 조기 있는 두 누나(?)들이 사실상 크리스퍼 시스템을 짜자잔하고 실생활(?)에 적용했기에, 아마 두 사람이 받지 않을까나~ 생각하고 있습니다. 뭐~ 아님 말고~~~ (깨갱 x 2)
하지만서도, 오늘 이야기 드릴 사람은 저 껌 좀 씹는 아줌마와 누나가 아닌, 새파랗게 젊고 어린 것. Zhang Feng이야기입니다. 네. 맞습니다. Zhang Feng 군은 아주 젊습니다. 정확하게 태어난 년도는 인터넷에 나오지 않는데, 대충 조사해보니깐, 2014년도에 만 나이로 31니깐, 1983년생. 88올림픽 올림픽 때 5살로 굴렁쇠 돌리던 소년이랑 동갑.
대학교도 일찍 들어간 듯 보이는, 00학번.
하지만 거느리고 있는 공식적인 포닥은 11명, 대학원 과정 학생은 14명. 그 외 자잘한 사람들 까지 합하면, 이 사람이 이끌고 있는 사람들이 무려 30명.
현재 보스는 32살~ 우리 나이로 34.. 준엄하고 나이 많은 끝판왕 보스(?)들이 난무하는 바이오 세계에서, 남들 포닥하기도 헉헉댈 나이에 무려 31명의 쟁쟁한 사람들을 이끌고 있는, 새파란 보스 Zhang Feng - 짱 펭(혹은 짱 펑..) 교수(?)입니다. 그리고 현재 MIT Broad 교수라는 건 안비밀~
뭐라고 불러야 할지 모르겠지만, Zhang Feng군(이라 일단 부르고, 먼치킨 이라고 읽는다, Zhang Feng 군이 교수보다 더 친근해서 군이라 부를 것임.)라고 부르고 시작하겠습니다. 요사람이 한 업적부터 한 번 보고 가시죠.
"나는 주간지(자연이, 과학이)만 취급해. 뭐 가끔 2주간 나오는 잡지(세포)도 끼워 주긴 하지만서도..(사실 저 중에 깡패같은 "자연이" 부하들인 월간지도 있다는 것이 함정) 물론, 저 중에 2/3는 교신(신!!) 저자, 1/3은 뒤에서 두번째 저자 수준. 즉, 대부분 아이디어를 제공했다는 이야기.
여하튼, 후덜덜한 최근 실적들은, 대부분 CRISPR를 취미생활처럼 장난(?)친 것들.. 한 마디로 이야기하면.
어, 이거 이렇게 하면 되겠는데, 하면 빵~ Nature 한편이요~
어 이것도 되겠는데, 빵~ Cell 한편이요..
어 이거.. 재미있겠는데.. 요건 Science에 내보자(뭥미???)
이 수준이라는 이야기. 또 다른 표현을 하자면,
현재 CRISPR Genome editing으로 숨은 그림 찾기 혹은 보물 찾기 하고 있는 사람이라는 이야기.
님좀 짱(!)인듯.... 근데 진짜 이름이 짱임. 헐....
근데 더 후덜덜한 사실 중 하나는, 이 사람의 논문 중에서 제일 인용이 많이 되는 논문은 무려 1764회 언급된 2005년 Nature neuroscience 8 (9), 1263-1268 논문. 2저자인 논문. (물론, 조만간 자신이 교신저자로 있는 2013년 Science 논문이 따라잡겠지만서도… ^^ 2015년 9월 현재는 그렇다는 이야기.)
그리고, 저 Nature neuroscience 역시 강력한 노벨상 후보 Optogenetics!!!!!!
2012년에 Jaenisch 루돌프 아저씨 만나서, 본격적으로 genome editing 연구하기 전까지는, 올인 하다시피 Optogenetics에 퐁당 빠져 있었다는 이야기. 그러니깐, Optogenetics는 이제는 더이상 흥미가 사라진 예전 오타쿠(?) 취미 생활이었던 셈. 이제 너랑 안놀아~ 딴 놈이랑 놀래~~~ 그래서 잡은 것이 CRISPR/Cas9 system.
그러니깐, 요 Zhang Feng 군은, 노벨상 두개에 적절히 양다리(?)를 걸쳐놓았다는 사실..
하지만, 여차하면, 두개다 못 건질 판이라는 사실.. 또한 사실입죠..
(아… 김필림 교수님 생각나서 갑자기 슬퍼지네… 안드레 가임(Geim) 교수와 콘스탄틴 노보셀로프(Novoselov) 교수의 스카치 테이프와 연필 신공에 역전(?) 당해서 노벨 물리학상을 놓치신…안타까운 김필립 교수님)
일단, Optogenetics부터 썰을 풀면, 요러합니다. MIT에서 공학 물 쫌 먹어본 Boyden이라는 친구가, 정신과 의사인 Karl Deisseroth를 만나서, 맥주 한잔 걸치면서 이야기하다가(아마???), 빛으로 신경 세포를 조절할 수 있지 않을까… 라는 생각에서 시작한 프로젝트. 요거 뭔가 될 꺼 같은데..해서 같이 으쌰 으쌰 해서, 짜잔(!) 만든 것이 2005년도 Optogenetics.
그리고 그 때 Karl Deisseroth 랩에 박사과정으로 있던 Zhang Feng이 2006년도에 한박자 쉬면서 기지개 펴면서 Nature Methods에 리뷰(Perspective) 논문 한 판 써볼까 해서 쓰고 난 후, 본격적으로 쓴 것이 2007년도 Nature 논문!
그러니깐, Boyden이랑 Deisseroth 엉아들이 쓴 방법을 조금 더 손봐서 이게 더 좋아~ 요거 업그레이드 버전. 버전 업!!! 짜자잔(!!) 해서 쓴 것이 Zhang Feng군이 한 일임. 참고로, Karl Deisseroth 형님은 Zhang Feng보다 더 후덜덜한 먼치킨 안드로메다 인간임. 피콜로 수준??? 요 건 좀 아껴뒀다가~ 나중에 썰 풉니다~ 헤헤헤~
그러니깐, 한마디로, Zhang Feng군은, Optogenetics의 발견이라는 의미로는 보이든, 다이써로스 형님 두명과 함께, 노벨상 3명에 들어갈지 말지 엄밀히 따지면, 간당 간당하다는 이야기.
또, CRISPR의 발전 과정에서 본다면, Zhang Feng 군의 역할은 기술적으로 사실상 "인력거 끄는 수준"에서 "테슬라, 혹은 포르쉐"로 고속도로 바람 쐬는 수준으로 공헌을 했다고 볼 수 있음.
하지만… 안타깝게도 껌 좀 씹는 누나들이 한 일이 "바퀴"를 "발명"한 수준임.
그리고, Zhang Feng이 현재 제일 핫하고, CRISPR 기술을 리드하고 있긴 하지만, 루돌프 아저씨를 필두로 해서, 비슷한 시기에 너무나도 많은 응용 기법들이 갑툭툭툭툭… (갑자기 툭툭툭툭(툭이 아님!!!)) 튀어나와서, CRISPR에서도 살짝 아리까리한 상황.
실제로, 현재 MIT에서는 Zhang Feng군을 많이 밀어주는 듯한 느낌이 들지만, 특허 문제로, Jennifer Doudna 와 Emmanuelle Charpentier 누나 부대와 사이도 안 좋은 상황임. 현재 특허는 랩 노트에 적힌 필기가 더 빨랐다는 이유로 Zhang Feng군이 가지고 있으나, 이 것 역시 현재 법적으로 치열하게 싸우고 있는 중임.
그러니깐, 한마디로, 특허를 인정(?)해서 준다면 줄 수 있긴 하지만, 논문으로 보면, Zhang Feng 너 주면 다른 사람들 말 나올 수 있는 상황이니깐, 노벨상 입장에서는 데스매치(?) 가지 않고 메인 매치(?)에서 끝내려고 할 상황이 큼. 왜냐하면, 노벨상은 현실세계의 "더 지니어스 게임"이니깐.
그러니, 그냥 누나들 두명만 주면 깔끔하게 주면, Zhang Feng군 입장에서는 아쉽겠지만, 큰 문제 없이 해결되는 셈이니깐.. 노벨상 위원회는 두 명만 주지 않을까나... 하지만, 뭐~ 이 건 어디까지나 썰이니깐~ 틀릴 수도 있음. 뭐. 그럼 제가 데스매치 갈께요~ 나랑 같이 갈 사람 손~!!!
근데, 역사적으로 Zhang Feng군과 같은 독보적인 인간들은 어떻게 되든 노벨상을 받을 가능성이 클 것으로 생각되는데.. 이게 학문 영향력이라는 것이 있어서… 현재 나이 32이라는 것을 생각했을 때, 사실상 은퇴까지 35년 정도 남았는데.. 그 동안 이 인간(?)이 무얼 성취할 것인지 도대체 감이 오지 않는 상황. 조만간 다른 취미로 갑자기 바꿀지도... 될 것 같은 기술, 냄새 맡는 것 하나는 장땡! 하지만 이름은 짱펭! (죄송합니다.. 썰렁해서.. 쿨럭.......)
아인슈타인도, 상대성 이론으로 상을 준 게 아니라, 광전 효과로 받게된 것임을 생각해볼때, 개인적으로 예상하기에 CRISPR/Cas9에서는 이름이 빠지고, Optogenetics에 이름이 들어가서 결국은 받게 되지 않을까 하는 얼토당토 안한 예상을 해 봅니다~ ㅎㅎ 뭐, 다른 취미 생활로 또 다른 것 받을지도..
뭐~ 후루륵 쓰면서 찾아 볼 꺼 대충 찾아 봤는데, 틀린 거 있으면, 한 번 까 주세요~ 바로 깨갱!! 인정하고 수정하겠습니다. ^^ 그럼, 다들 추석 잘 보내시고, 또 만나요~ 빠빠이~
요건 살짝 된... 5월에 Nature methods에 나온 논문입니다. 논문이라고 보기보다는 correspondence라고 봐야 하겠지만서도.. 데이터가 있으니 일단 참고하시라고 올립니다.
기술적으로 광풍(?)으로 봐야할 CRISPR-Cas9을 포함한, 다양한 기술의 gene-editing의 가장 큰 단점은 의도하지 않는 gene editing이겠지요. 나는 A라는 유전자를 교정하려는 시도를 했는데, A가 교정된 것까지는 좋지만, 공교롭게도 교정하고자 하는 A와 비슷하게 생긴 B라는 녀석까지 교정(?)이 되어버리는 것이 Off-target effect입니다. 아무리 specific한 기작을 이용한다고 해도, 이런 off target effect는 예상하기 힘든 방향으로 생겨날 수 있기 때문에, 임상을 목적으로 한 gene editing - 유전자 교정(혹은 편집)에서 가장 우려하고 있는 부분이기도 합니다.
그래서, 영국의 한 그룹에서 한 일이뭐냐 하면, 지난 번에 CRISPR-Cas9으로 만든 쥐를 whole genome sequencing 해 버린 것입니다. 즉, 우리가 타겟한 곳 말고 또 다른 부분이 문제 생긴 곳이 있는지 전체 유전자 레벨에서 한 번 살펴 보니깐.. 생각했던 것보다 적더라.. (rare라고 표현한 부분이 중요합니다.) 아주 없지는 않았다는 것이죠.
프로세스 자체는 이러합니다.
- CRISPR-Cas9으로 유전자를 타겟한 마우스를 만듦 -> 그 마우스의 유전자 전체를 whole genome sequencing 함. -> 집어 넣어준 가이드 RNA가 건드릴 수 있는 부분을 하나하나 다 조사함. -> 찾아 보니깐 별거 없었음.
입니다.
언급되어 있기로는 ufficient depth (20–25×) to detect more than 95% of heterozygous variant로 시퀀싱을 했고, 8,441 possible off-target sites 중에서 단 한 곳만이 문제가 생겼다고 합니다.
실제로 이 사람들이 한 접근은 zygote에다가 바로 CRISPR-Cas9 시스템을 바로 적용한 사례인데요. 이 역시, stem cell culture 과정에서 생길 수 있는 여러 mutation, variation을 막기 위한 방법으로 접근했는 것 같네요.
결과적으로 이 그룹의 주장은, CRISPR-Cas9 시스템이 생각보다 안전하고, off-target effect가 잘 없다는 것인데.. 개인적으로 아직까지는 안전하다고 보기는 좀 힘들지 않나.. 보고 있습니다. 물론 CRISPR-Cas9 시스템 자체가 아주 specific하긴 하지만, 여전히 완벽하게 내가 원한 딱 그 곳만 타겟팅하는 디자인을 짜기가 쉽지 않고, 아직은 원하는 곳만 보고 있는 수준이기 때문이죠. 그리고, 내가 원하는 유전자를 타겟팅하는 과정 중에 deletion이 생기거나, frame shift가 일어나는 경우도 종종 있기에, 실험실 수준에서는 아직까지 충분히 좋은(이라고 쓰고 거의 휩쓸다시피한 이라고 읽습니다 쿨럭..) 툴이라 볼 수 있겠으나, 임상적용은... 아직 쉽지 않을 것 같습니다.
마우스야 off target effect로 태어났으면.. 어 이상하네... 다시 만들어 보자!!! 고 할 수 있겠지만...
사람의 경우라면 아주 큰 윤리적 문제에 봉착할 수 있기 때문에, zygote 혹은 수정란을 통한 교정은 아주 많은 시일이 걸려야만 가능하지 않을까.. 아니 어쩌면 불가능하지 않을까 하는 생각을 해 봅니다. 물론, 이미 유전적으로 문제(?)가 생긴 사람은 문제가 생긴 그 부분만 교정하는 시도가 있을 수 있기에, 현재 CRISPR-Cas9 시스템의 임상 적용은 많은 과학자들이 예상하는 "수정란 교정"을 통한 유전병 치료라는 접근보다는, 오히려 성인이 된 사람에게 문제가 생긴 조직이나 장기 교정이 될 것 같습니다. 아울러, 그런 측면에서 본다면, 고정화된 장기인 간, 위, 브레인 등과 같은 solid organ보다 유동적이면서 cell lineage hierarchy 가 비교적 잘 세팅된 hematopoietic organ에 조금 더 적합하지 않을까 하는 생각을 해 봅니다.
뭐 물론, 될라고 하면, 뭐든 안 되겠습니까만은... 항상 사람에게 적용할 때는 신중에 신중을 기해야 합니다. 태어나면 무를 수가 없어요.
또 하나의 serendipity drug 의 발견이 아닐까 하는 생각을 하면서 글을 올립니다. 조금 더 전문적으로 소개하고자 글을 올립니다.
간략히 설명하면, 난소암에 걸린 환자 중 우연하게 고혈압이 있는 환자를 대상으로 조사를 했더니, 1세대 베타 블로커가 난소암 환자 생존에 아주 큰 영향을 주었다는 보고입니다. 여기서 이용한 1세대 베타 블로커는 NSSB(Non selective beta antagonists)인데요. 이게 난소암 환자들의 수명을 연장했다는 것이 요지입니다. 그리고 그 인과 관계를 마우스에서 일부 증명했구요,
실제로, 난소암은 암 중에서도 그 진행이 조용하면서 증상이 없기 때문에 발견 당시 대부분의 경우 치명적인, 즉 치사율이 상당히 높은 암입니다. 아무것도 하지 않은 그룹의 치사율이 38.2달이니깐, 대부분 암이 걸린 이후 3년이면 사망하는 상당히 무서운 암이죠.
내부자가 아니라서, 자세히는 모르지만, 대충의 발견 스토리는 아마도 이럴 것 같습니다.
1. 임상의로서 난소암 있는 환자들 생존율을 좀 높일 수 있는 방법이 없을까에 대한 고민 시작.
2. 어, 근데 생각보다 오래 사는 환자들이 있네. 이거 뭐지... 하면서 의구심이 들었을 것임. 사진에 나오는 Dr.Sood 박사의 고민 시작!!
3. 보통 이런 상황이면, 유전자 검사라든지 다른 유전적 요인을 조사하는 것이 일반적인데, 무언가 몇 번 해보고 꽝이었는지, 아니면 아예 시도조차 하지 않았는지는 모르겠지만, massive chart review 혹은 문진을 시작함.
4. 그러다 보니깐, 의외로 고혈압에 걸린 환자들의 생존율이 높은 것을 파악함.
5. 그리고 그 환자들 모두가 생존율이 높은 것이 아니라, 일부 싼 치료제인 1세대 베타 차단제를 이용한 그룹만 생존율이 높음. (4,5의 선후 관계는 어디까지나 추정일 뿐입니다. ㅎㅎㅎ)
6. 그리고 다시 Retrospective하게 차트를 리뷰함. (보통 여기서 한국 레지던트 쌤들이 고생 쫌 하겠죠. 아닌가요? 제 주변을 보니깐 그렇던데요. ^^ 그래도 정말이라면 대박!!이라면서 차트를 부여잡았을 모든 전공의 쌤들에게 박수를..)
7. 진짜 1세대 베타블로커가 생존에 효과가 있음을 발견함. 제가 보기에는 이 발견 자체가 기전 설명보다 우선인 것 같습니다. 의외로 이런 발견들 많습니다. 선 약, 후 설명. 혹은 선 phenotype 후 Mechanism.
8. 그 다음 부터는.. 뭔가 기전을 설명하기 위해서, 진짜 고생이 시작되지 않았을까 생각해 봅니다.
8-1. 뭐가 원인인지, 어떤 기전인지 알아 내기 위해서 마우스 난소암 모델을 만들고, 8-2. 그 모델에 여러가지 시도(라고 쓰고 삽질이라고 읽음)를 함. 8-3. 생각보다 걸리는 것이 없음. 다시금 고뇌함. 이 부분 정말 중요하죠. 실험 했는데 다 꽝이 되는 그 기분... 근데 무언가 있을 것 같은 그 느낌... 사람을 쥐어짜는 그런 기분... 아.. 안 겪고 싶다... ㅎㅎㅎ
8-4. 그러던 도중 밤에 우연히(?) 논문을 읽어보니, 스트레스와 난소암의 상관 관계가 있음을 알게되고, 베타 블로커가 스트레스도 한방(?)에 차단함을 알아챔. 8.5. 여러가지 beta-adrenergic (ADRB) receptor, blocking activation by norepinephrine and other hormones, cancer cell survival proteins, through another protein called PKA 같은 메커니즘을 완성하고, 베타 블로커가 난소암에 특이적인 메커니즘을 건드림을 증명함.
9. 충분히 증명도 되었고, 효과도 있으니, 아마도(?) 특허를 신청하지 않았을까 생각을 해보고(이 부분 역시 추정입니다. 찾아보면 되는데 귀찮아서 말이죠. ^^그냥 넘어가~)
10. 특허가 등록됨과 동시에 언론에 뿌림. 아직 논문에는 나오지 않은 것 같습니다만, 조만간 나오거나, 할텐데, 논문에 서브미션했다면 이렇게 언론에 뿌리지는 않죠. 엠바고 때문이라도.. 그러니 특허 신청을 했다고 생각하는 겁니다. ^^
여하튼, 이렇게 해서, 또 하나의 우연한 발견에 의한 약물, Serendipity drug (요거에 대해서는 쓸 이야기가 많은데, 리비전 실험이 있는 관계로 추후에 시간이 되면.. 썰을 좀 풀죠. 요청 댓글 많이 달리면 리비전 끝나고 달릴께요~ㅎㅎ) 이 발견되는 것 같네요.
물론, 아직까지 메커니즘 쪽으로는 증명해야할 것들이 많아 보이지만(개인적으로 스트레스 관련 메커니즘은 워낙 factors가 많아서, 아직 과학 기술로는 증명하기가 쉽지 않고, 그게 확실한 증명을 했다고 보지 않고 있습니다만..), 메커니즘과는 별개로, 약의 사용은 충분히 임상 근거가 있으면 사용할 수 있으니, 난소암 환자들에게는 아주 좋은 선택지가 생긴 것 같네요.
여담이지만, 개인적으로 스트레스 관련 메커니즘으로 설명하기 보다는, 혈관계열로 설명했으면 훨씬 더 좋았을 것 같다는 생각도 해 봅니다. infantile hemangioma의 치료에서도 propranolol - non-selective beta blocker가 serendipity drug로 발견되었거든요. 부인과 선생님, 그리고 혈관 기형 선생님들, 그리고 혈관 연구하시는 선생님들 달리세요~ 대박까지는 아니더라도 중박은 갈 수 있어요~^^
추가, 이 약은 약값이 무척이나 저렴합니다. 특허가 풀린지가 오래되어서, 제가 알기로는 한 알에 10원정도로 알고 있는데.. 약이 싸다 보니깐, 정말 여기 저기 많이 쓰고 있으니깐, 이렇게 소 뒷다리 잡는 격으로 다른 질병에서도 효과를 보이는 군요. 쿨럭.. 의외로 이런 약들 많습니다. 대머리 치료제인 finasteride, minoxidil도 그렇고 희대의 명약 비아그라 Sildenafil도 그렇구요. 의사 쌤들~ 이제 줬던 약도 다시 봐요.
원문입니다. ^^
그외에도 최신 논문들 중에서 살펴볼 만한 링크는,
The Clinical Relevance of Beta Blockers in Ovarian Carcinoma
중국의 두 그룹에서 human skin cell을 이용해서 활동하는 Neuron을 만들었네요.
이 뉴스만 본다면, 새삼스러운 일은 아닙니다. 왜냐하면 이미 이런 형태의 실험들은 많이 알려져 있기 때문이죠.
이 논문에서 주의해서 봐야할 사실은 크게 두가지입니다.
첫째는, 이런 형태의 reprogramming을 chemical만을 이용해서 만들었다는 사실입니다.
두번째는, 아울러 또 주목해야할 포인트 중 하나는 Alzheimer’s patients sample을 이용해서 그의 회복을 꾀했다는 점입니다. 즉 translational research를 했다는 점이지요.
첫번째 사실에 대한 썰을 풀면... 기존의 Yamanaka 방법이랑 그 후속 논문들의 맹점은 바로, reprogram을 하는데 있어서, 바이러스를 이용한다는 사실입니다. Yamanaka는 2006년에 Cell에 publish된 노벨상을 받은 최초 논문(Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors)에서 reprogram을 위해서 4개의 유전자를 Retrovirus에 실어서 만들었었죠. 하지만, Retrovirus는 기본적으로 유전자가 한번 호스트에 들어가게 되면, 호스트의 DNA에 딱 달라 붙는 성질을 가지고 있습니다. Integration이라고 하죠. 따라서,이를 통해 넣은 유전자가 우리가 의도하지 않은 어떤 역할을 할 가능성(off target effect)이 있는 셈이죠.
그리고 그 이후, 많은 사람들이 이를 치료용으로 쓰기 위해 바이러스를 빼고자 부단히 노력했고, 2008년에 Yamanaka team을 필두로, science에 Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors.라는 논문도 나왔고, 전세계적으로 한국의 여러팀, 미국의 여러팀에서도 이런 시도는 많이 했습니다. 다양한 테크닉과 재미있는 시도들이 많이 나왔지만,
큰 흐름의 트렌드를 보자면, - Retrovirus/Lentivirus를 통한 유전자 삽입 - transient virus를 이용한 유전자 삽입 - protein을 이용한 reprogram - small molecule/chemical을 이용한 유전자 발현 그리고 그를 통한 reprogram. 정도가 되겠네요.
그리고, 이런 형태로 발전하면서, 극복해야할 가장 중요한 과제는 바로, regrogram이 되는 효율이라고 할 수 있겠습니다.
두번째 사실에 대한 썰을 풀자면,
환자의 샘플을 이용하거나 그를 통한 가능성을 보인다는 점이죠. 요새 전반적으로 Cell Stem Cells에서 밀고 있는 듯(?)한 느낌이 드는 것이 바로 Translational research인 것 같은데, 최근 김진수 교수님 팀에서 나온 논문인, Functional Correction of Large Factor VIII Gene Chromosomal Inversions in Hemophilia A Patient-Derived iPSCs Using CRISPR-Cas9도 그런 맥락으로 해석될 수 있을 것 같습니다. 세부적으로는 iPS techniques, CRISPR-Cas9 등으로 방법은 다르지만, 큰 줄기는,
- 유전적 혹은 질환이 심한 환자 샘플을 채취 -> 환자 샘플을 다양한 테크닉을 통해서 교정 -> 실제로 그 샘플이 기능을 함을 보임 - Vitro -> 그리고 그 기능이 Vivo에서도 통함을 동물 실험에서 보임.
만약 여기서 임상 시험이나 환자에게 직접 적용하게 되어서 치료까지 가능하게 된다면(물론 KFDA나 FDA 심사를 거치는 것이 결코 쉽지 않겠습니다만..) 더 큰 임팩트의 저널에 실릴 것이겠죠. (사족. Cell Stem Cell도 정말 멋진 저널이고, 아주 임팩트가 큽니다. 일생에 여기에 한 번 내는 것이 결코 쉽지 않습니다.다만, 분야 자체가 stem cell에 국한되어 있다는 의미입니다. 더 general interest를 요구하는 저널이 아니다는 관점에서 전반적인 Biology-Medicine에 임팩트를 다루는 저널이 있죠. 자연이, 과학이, 세포들. 즉, NSC 라고 하죠.)
그리고 여기서 대규모 환자 임상을 진행해서, 실제로 기존에 있는 치료보다 훨씬 낫고, 치료 표준으로 제시될 수 있다면, NEJM이나 Lancet에 실리게 되겠죠.
여하튼, 말이 길었습니다만, 이제, 소소하게 발견해서는 한 방 터트리기 힘든 시절이 온 느낌입니다.
유전학과 관련해서 아주 강력한 도구가 될 가능성이 아주 큽니다. 원샷 원킬(시간적으로 homo 를 만드는 것이 엄청나게 줄어듭니다) 현재 이슈화되고 있는 맞춤형 아기 생산(?)에도 훨씬 더 쉽게 다가갈 수 있는 무서운 도구가 될 수도 있습니다.
다만, 우려되는 점은 off-target effect이겠죠. 자신이 타겟한 gene을 가이드할 녀석이 들어갔는데, 우연하게,의도와는 다르게 다른 유전자를 건드리는 가능성. 또는 세대를 거쳐가면서, 들어간 유전자가 아주 우연하게 mutation이 일어나면서 또 다른 유전자를 건드릴 가능성. 그리고 아주 우연히 그런 과정이 lethal gene을 건드리거나 random off-target effect가 생겨서 완전히 gene 여러개가 뭉터기로 날라가버려서 종족 번식조차 못하게 될 가능성은 이 시스템에서 우려할 만한 일이 아닐까 생각합니다.
특히 한번 날라가 버리면, 나머지 하나가 살아있는 것이 아니라, 또 날라가 버리는 일타 쌍피(?)이기 때문에, 이게 더 무서운 겁니다.
이런 가능성이 전혀 없지도 않는 것이, 간혹 Cre line 중에 germline expression이 되는 마우스는 의도치 않게 완전히 Flox gene 이 날라가버려서 tissue specific이 아니라, total Knock-out mice가 되어서 lethal 되는 경우도 종종 있거든요. 물론 hetero면 살아 남긴 하지만요. ^^
개념 자체는 아주 신선하고, 충분히 실용가능한 이야기인데, 거기에 얽혀 있는 윤리적 문제는 정말 간단하지 않아 보입니다. CRISPR/Cas 9. 정말 발전의 속도가 후덜덜 하네요~
이세진 박사는 부모를 따라 5살 때 미국으로 건너갔다. 이후 하버드대 생화학과를 졸업한 뒤 존스홉킨스대 의대에서 분자생물학 및 유전학 박사학위(M.D-Ph.D)를 받았다. 2001년부터 존스홉킨스대 의대 교수로 연구에 매진하고 있으며, 2012년 미국 과학학술원 회원(Medical Physiology and Metabolism)으로 선정됐다.
근육성장 억제 단백질인 마이오스타틴을 발견하고 이를 통한 근육 성장 및 발달조절 메커니즘을 구명한 공로가 미국 과학학술원 회원 가입과 호암상 수상 원동력이다. 실제 1997년 이 교수의 마이오스타틴 발견은 그해 과학전문잡지 네이처를 장식했다.
한편 이세진 박사는 의학상 수상자이면서도 의사보다는 분자생물학자로 불리기를 희망했다.
이 박사는 "사실 나를 의사로 부르는 것은 어폐가 있다. 의학 학위는 받았지만 트레이닝과정을 거치지 않아, 실제 환자를 진료하거나 처방할 수 없다"면서 "실제로 나에겐 쓸모가 없지만 전문 연구자로 생물학적 관점과 더불어 의학적 관점과 실험을 함께 할 수 있는 것이 장점"이라고 말했다.
"미국은 MD-PhD 프로그램에 막대한 장학금을 지원하며 인재를 육성하고, 어느 정도 능력만 되면 바로 연구에서 중요한 역할을 맡긴다. 나는 마이오스타틴 연구를 조교수가 되고 1년 뒤 바로 시작했다"고 소개하고 "과학이 발전하기 위해서는 직접적으로 도전하고 기회를 많이 주는 방법 뿐이다. 정부가 젊은 과학자들에게 중요 연구를 맡기고, 결과가 나올 때까지 충분히 기다려주는 게 매우 중요하다"고 덧붙였다.
