요건 살짝 된... 5월에 Nature methods에 나온 논문입니다. 논문이라고 보기보다는 correspondence라고 봐야 하겠지만서도.. 데이터가 있으니 일단 참고하시라고 올립니다.

기술적으로 광풍(?)으로 봐야할 CRISPR-Cas9을 포함한, 다양한 기술의 gene-editing의 가장 큰 단점은 의도하지 않는 gene editing이겠지요. 나는 A라는 유전자를 교정하려는 시도를 했는데, A가 교정된 것까지는 좋지만, 공교롭게도 교정하고자 하는 A와 비슷하게 생긴 B라는 녀석까지 교정(?)이 되어버리는 것이 Off-target effect입니다. 아무리 specific한 기작을 이용한다고 해도, 이런 off target effect는 예상하기 힘든 방향으로 생겨날 수 있기 때문에, 임상을 목적으로 한 gene editing - 유전자 교정(혹은 편집)에서 가장 우려하고 있는 부분이기도 합니다.

그래서, 영국의 한 그룹에서 한 일이 뭐냐 하면, 지난 번에 CRISPR-Cas9으로 만든 쥐를 whole genome sequencing 해 버린 것입니다. 즉, 우리가 타겟한 곳 말고 또 다른 부분이 문제 생긴 곳이 있는지 전체 유전자 레벨에서 한 번 살펴 보니깐.. 생각했던 것보다 적더라.. (rare라고 표현한 부분이 중요합니다.) 아주 없지는 않았다는 것이죠.

프로세스 자체는 이러합니다.

- CRISPR-Cas9으로 유전자를 타겟한 마우스를 만듦
-> 그 마우스의 유전자 전체를 whole genome sequencing 함.
-> 집어 넣어준 가이드 RNA가 건드릴 수 있는 부분을 하나하나 다 조사함.
-> 찾아 보니깐 별거 없었음.

입니다.

언급되어 있기로는 ufficient depth (20–25×) to detect more than 95% of heterozygous variant로 시퀀싱을 했고, 8,441 possible off-target sites 중에서 단 한 곳만이 문제가 생겼다고 합니다.

실제로 이 사람들이 한 접근은 zygote에다가 바로 CRISPR-Cas9 시스템을 바로 적용한 사례인데요. 이 역시, stem cell culture 과정에서 생길 수 있는 여러 mutation, variation을 막기 위한 방법으로 접근했는 것 같네요.

결과적으로 이 그룹의 주장은, CRISPR-Cas9 시스템이 생각보다 안전하고, off-target effect가 잘 없다는 것인데.. 개인적으로 아직까지는 안전하다고 보기는 좀 힘들지 않나.. 보고 있습니다. 물론 CRISPR-Cas9 시스템 자체가 아주 specific하긴 하지만, 여전히 완벽하게 내가 원한 딱 그 곳만 타겟팅하는 디자인을 짜기가 쉽지 않고, 아직은 원하는 곳만 보고 있는 수준이기 때문이죠. 그리고, 내가 원하는 유전자를 타겟팅하는 과정 중에 deletion이 생기거나, frame shift가 일어나는 경우도 종종 있기에, 실험실 수준에서는 아직까지 충분히 좋은(이라고 쓰고 거의 휩쓸다시피한 이라고 읽습니다 쿨럭..) 툴이라 볼 수 있겠으나, 임상적용은... 아직 쉽지 않을 것 같습니다.

마우스야 off target effect로 태어났으면.. 어 이상하네... 다시 만들어 보자!!! 고 할 수 있겠지만...

사람의 경우라면 아주 큰 윤리적 문제에 봉착할 수 있기 때문에, zygote 혹은 수정란을 통한 교정은 아주 많은 시일이 걸려야만 가능하지 않을까.. 아니 어쩌면 불가능하지 않을까 하는 생각을 해 봅니다. 물론, 이미 유전적으로 문제(?)가 생긴 사람은 문제가 생긴 그 부분만 교정하는 시도가 있을 수 있기에, 현재 CRISPR-Cas9 시스템의 임상 적용은 많은 과학자들이 예상하는 "수정란 교정"을 통한 유전병 치료라는 접근보다는, 오히려 성인이 된 사람에게 문제가 생긴 조직이나 장기 교정이 될 것 같습니다. 아울러, 그런 측면에서 본다면, 고정화된 장기인 간, 위, 브레인 등과 같은 solid organ보다 유동적이면서 cell lineage hierarchy 가 비교적 잘 세팅된 hematopoietic organ에 조금 더 적합하지 않을까 하는 생각을 해 봅니다.

뭐 물론, 될라고 하면, 뭐든 안 되겠습니까만은... 항상 사람에게 적용할 때는 신중에 신중을 기해야 합니다. 태어나면 무를 수가 없어요.

또 하나의 소식이네요. 오늘은 일이 좀 많아서, 쉬운 주제로 갑니다.

네이처에서 새로운 하이라이트 페이퍼를 소개했네요. 이건 뭐랄까.. 사이언스 관련이라기 보다는 흥미를 당기는 "기사" 정도라고 평가할 수 있겠네요.

결론부터 말하면, "짧은 논문이 인용이 많이 되더라." 라는 겁니다. 물론... 논문 자체의 내용이 더 중요하겠지만, 생각보다 그 빈도간의 관계가 크더라고 보는 것이 이 기사의 핵심입니다.

기사를 주욱 읽어 보시면 아시겠지만, 또. 귀찮으신 분들을 위해, 살짝 요약을 첨언하자면..

논문의 내용이나, 논문 제목과, 인용도만을 가지고 함수를 그려본 결과, 제목이 짧으면 짧을수록, 인용 회수가 크더라.

근데, 또 누가 그럼 저널마다 방침이 달라서 그럴 수도 있지 않느냐 라고 해서, 저널에 따라서도 역시 분석했더니. 여전히 그런 경향성을 보이더라는 것입니다. 뭐. 그에 따라 나오는 해석들이나, 믿거나 말거나 하는 시덥잖은(?) 이야기들이 부수적인 나옵니다. 뭐. 안 읽어보셔도 되요~ ㅎㅎ

요 기사를 읽으면서 좀 흥미로웠던 사실은, 그림에서 보시면 아시겠지만, 의학 저널의 양대 산맥인 Lancet과 NEJM이 아주 극과 극의 제목 길이를 가지고 있다는 겁니다. 평균적으로 NEJM은 짧은 반면에, Lancet은 상대적으로 제목이 깁니다. 요 것만 보면, 뭐 그닥...이 논문 자체가 믿을 만한 근거를 가진 것 같지는 않아 보였습니다..

뭐 어디까지나 이건 흥미로운 소재니깐. 그리고 개인적으로 이런 재미도 있어야 과학하는 재미가 있지요. 그리고 쓸데없는 것도 가끔 해야~ 소 뒷걸음치다 쥐도 잡을 수 있는 거 아니겠어요? ㅎㅎ 뭐.. 아님 할수 없고요 ^^ 아몰랑~ ㅎㅎㅎ

부연 설명하자면, 개인적으로 느끼기에, NEJM은 연구 논문이나 임상 스터디가 주를 이루기도 하지만, 생각보다 많은 리뷰, 대체로 최신 지견과 업데이트된 임상 가이드를 제시하는 논문이 많습니다. 그리고 그런 리뷰들은 대개 짧은 제목을 가질 수 밖에 없죠.

예컨대,
Tumor angiogenesis: therapeutic implications (1971)
The pathogenesis of atherosclerosis (1976)
The pathogenesis of atherosclerosis—an update (1986)
Treatment of Hair Loss(1999)
Hair Loss in Women (2007),
이런 식입니다.

대부분, 저명난 논문의 리뷰는 그 인용빈도가 상상을 초월합니다. 혹자는 리뷰 논문을 통해서 인용 빈도를 먹고 산다고 까지 할 정도로, 좋은 리뷰는 한 저널을 먹여 살리기도 합니다. 참고로, 첫번째 논문은 인용 빈도가 9465회이구요 두번째는 2568회구요, 세번째 update 논문은 인용 빈도가 5492 회입니다. 저자들이 아마도 전생에 나라를 구했음..아... 아니다.. 살아 있을 적에 인류를 구했을 가능성이 높습니다. 쿨럭...

또 나중에 총체적으로 "썰"을 풀겠지만서도, 제가 알고 있는 한, 아직 한국에서 주저자로 5000회 넘은 학자는 없는 것으로 알고 있습니다만.. 외국에서 한 연구 주저자로 4000 넘은 한국인은 알아요 ^^ 바이오는 아니지만서도 ^^

그에 반해, Lancet은 연구를 통해 대규모 임상시험 논문들이 상대적으로 많습니다. 그래 너희 연구 했어? 근데 그거 환자 수가 좀 많아? 그래, 그럼 실어 줄께. 요런 거죠.

예컨대,
Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement (1986)
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (1998)

두개 논문인데도 NEJM 4편의 제목 길이를 후다닥 넘깁니다. ^^

참고로, 첫번째 논문은 사실상 리뷰 논문인데, 인용빈도가 무려 32227회, 두번째 논문은 15941회. 합치면, 거의 50000에 육박하는 숫자인데.. 허.. 참.. 허.. 허.. 허.. 헛웃음만 나오네요. 전문 용어로 후덜덜이라고 하죠.. ^^

NEJM도 그러하지만, the Lancet에 실리면, 사실상 기존의 치료 방법에서 논문에서 새로 제시한 치료 방법으로 바뀌거나 논쟁이 일어나기 때문에, 그 이후 무언가 이 질병의 치료에 대해서 이야기할 때,무조건 인용할 수밖에 없으니 인용이 상당하죠. (아 근데, Lancet 논문 볼 때마다, http://mdphd.kr/274 반 다크 란셋 그림이 생각나는데.. 이거 참 문제입니다. 반 다크 란셋... 아.. 우울한 마빈... 책임져~~~아니 이런 상상을 하는... 내가 이상한 건가...)

뭐 어디까지나, 저건 영향력 지수에서 세계 1,2위를 다투는 논문의 "스따일" 문제고.. 전반적으로 논문의 제목이 짧을수록 인용 빈도가 높아지는 상관관계를 보여줬다는 것에 이 논문의 의미가 있다고 볼 수 있겠네요.

실제로, 논문의 제목이 짧으면 짧을수록, 시선을 끌기도 쉽고, 상대적으로 내용이 더 Broad impact를 가질 수 있겠죠. 물론, 이 논문만 믿고 얼토당토 안한, 논문 내용과 동떨어진 짧은 제목을 단다면, 뭥미~? 하면서 에디터 수준에서 댕강 ~ 리젝~ 크리를 먹겠지만.... 가급적이면 짧게 쓰려고 한 번 노력해 보아요~

그래서 이 논문의 제목이 뭐냐 한다면...
"The advantage of short paper titles"

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26361556

P.S. 참, 저희 글들을 재미있게 보시고 계시면 페이스북 가서 좋아요도 좀 눌러주시고 공유도 좀 해주세요.. 굽신굽신.. ^^ 좋아요를 보면 호랑이 기운이 솟아나요~ 이 참에 같이 글 쓰는 필진들도 좀 꼬셔 보고, 호랑이 기운도 좀 얻어 볼라꼬요~ 네..네.. 한 푼만 도와주세요. ㅎㅎ

또 하나의 serendipity drug 의 발견이 아닐까 하는 생각을 하면서 글을 올립니다. 조금 더 전문적으로 소개하고자 글을 올립니다.

간략히 설명하면, 난소암에 걸린 환자 중 우연하게 고혈압이 있는 환자를 대상으로 조사를 했더니, 1세대 베타 블로커가 난소암 환자 생존에 아주 큰 영향을 주었다는 보고입니다. 여기서 이용한 1세대 베타 블로커는 NSSB(Non selective beta antagonists)인데요. 이게 난소암 환자들의 수명을 연장했다는 것이 요지입니다. 그리고 그 인과 관계를 마우스에서 일부 증명했구요,

실제로, 난소암은 암 중에서도 그 진행이 조용하면서 증상이 없기 때문에 발견 당시 대부분의 경우 치명적인, 즉 치사율이 상당히 높은 암입니다. 아무것도 하지 않은 그룹의 치사율이 38.2달이니깐, 대부분 암이 걸린 이후 3년이면 사망하는 상당히 무서운 암이죠.

내부자가 아니라서, 자세히는 모르지만, 대충의 발견 스토리는 아마도 이럴 것 같습니다.

1. 임상의로서 난소암 있는 환자들 생존율을 좀 높일 수 있는 방법이 없을까에 대한 고민 시작.

2. 어, 근데 생각보다 오래 사는 환자들이 있네. 이거 뭐지... 하면서 의구심이 들었을 것임. 사진에 나오는 Dr.Sood 박사의 고민 시작!!

3. 보통 이런 상황이면, 유전자 검사라든지 다른 유전적 요인을 조사하는 것이 일반적인데, 무언가 몇 번 해보고 꽝이었는지, 아니면 아예 시도조차 하지 않았는지는 모르겠지만, massive chart review 혹은 문진을 시작함.

4. 그러다 보니깐, 의외로 고혈압에 걸린 환자들의 생존율이 높은 것을 파악함.

5. 그리고 그 환자들 모두가 생존율이 높은 것이 아니라, 일부 싼 치료제인 1세대 베타 차단제를 이용한 그룹만 생존율이 높음. (4,5의 선후 관계는 어디까지나 추정일 뿐입니다. ㅎㅎㅎ)

6. 그리고 다시 Retrospective하게 차트를 리뷰함. (보통 여기서 한국 레지던트 쌤들이 고생 쫌 하겠죠. 아닌가요? 제 주변을 보니깐 그렇던데요. ^^ 그래도 정말이라면 대박!!이라면서 차트를 부여잡았을 모든 전공의 쌤들에게 박수를..)

7. 진짜 1세대 베타블로커가 생존에 효과가 있음을 발견함. 제가 보기에는 이 발견 자체가 기전 설명보다 우선인 것 같습니다. 의외로 이런 발견들 많습니다. 선 약, 후 설명. 혹은 선 phenotype 후 Mechanism.

8. 그 다음 부터는.. 뭔가 기전을 설명하기 위해서, 진짜 고생이 시작되지 않았을까 생각해 봅니다.

8-1. 뭐가 원인인지, 어떤 기전인지 알아 내기 위해서 마우스 난소암 모델을 만들고,
8-2. 그 모델에 여러가지 시도(라고 쓰고 삽질이라고 읽음)를 함.
8-3. 생각보다 걸리는 것이 없음. 다시금 고뇌함. 이 부분 정말 중요하죠. 실험 했는데 다 꽝이 되는 그 기분... 근데 무언가 있을 것 같은 그 느낌... 사람을 쥐어짜는 그런 기분... 아.. 안 겪고 싶다... ㅎㅎㅎ

8-4. 그러던 도중 밤에 우연히(?) 논문을 읽어보니, 스트레스와 난소암의 상관 관계가 있음을 알게되고, 베타 블로커가 스트레스도 한방(?)에 차단함을 알아챔.
8.5. 여러가지 beta-adrenergic (ADRB) receptor, blocking activation by norepinephrine and other hormones, cancer cell survival proteins, through another protein called PKA 같은 메커니즘을 완성하고, 베타 블로커가 난소암에 특이적인 메커니즘을 건드림을 증명함.

9. 충분히 증명도 되었고, 효과도 있으니, 아마도(?) 특허를 신청하지 않았을까 생각을 해보고(이 부분 역시 추정입니다. 찾아보면 되는데 귀찮아서 말이죠. ^^그냥 넘어가~)

10. 특허가 등록됨과 동시에 언론에 뿌림. 아직 논문에는 나오지 않은 것 같습니다만, 조만간 나오거나, 할텐데, 논문에 서브미션했다면 이렇게 언론에 뿌리지는 않죠. 엠바고 때문이라도.. 그러니 특허 신청을 했다고 생각하는 겁니다. ^^

여하튼, 이렇게 해서, 또 하나의 우연한 발견에 의한 약물, Serendipity drug (요거에 대해서는 쓸 이야기가 많은데, 리비전 실험이 있는 관계로 추후에 시간이 되면.. 썰을 좀 풀죠. 요청 댓글 많이 달리면 리비전 끝나고 달릴께요~ㅎㅎ) 이 발견되는 것 같네요.

물론, 아직까지 메커니즘 쪽으로는 증명해야할 것들이 많아 보이지만(개인적으로 스트레스 관련 메커니즘은 워낙 factors가 많아서, 아직 과학 기술로는 증명하기가 쉽지 않고, 그게 확실한 증명을 했다고 보지 않고 있습니다만..), 메커니즘과는 별개로, 약의 사용은 충분히 임상 근거가 있으면 사용할 수 있으니, 난소암 환자들에게는 아주 좋은 선택지가 생긴 것 같네요.

여담이지만, 개인적으로 스트레스 관련 메커니즘으로 설명하기 보다는, 혈관계열로 설명했으면 훨씬 더 좋았을 것 같다는 생각도 해 봅니다. infantile hemangioma의 치료에서도 propranolol - non-selective beta blocker가 serendipity drug로 발견되었거든요. 부인과 선생님, 그리고 혈관 기형 선생님들, 그리고 혈관 연구하시는 선생님들 달리세요~ 대박까지는 아니더라도 중박은 갈 수 있어요~^^

추가, 이 약은 약값이 무척이나 저렴합니다. 특허가 풀린지가 오래되어서, 제가 알기로는 한 알에 10원정도로 알고 있는데.. 약이 싸다 보니깐, 정말 여기 저기 많이 쓰고 있으니깐, 이렇게 소 뒷다리 잡는 격으로 다른 질병에서도 효과를 보이는 군요. 쿨럭.. 의외로 이런 약들 많습니다. 대머리 치료제인 finasteride, minoxidil도 그렇고 희대의 명약 비아그라 Sildenafil도 그렇구요. 의사 쌤들~ 이제 줬던 약도 다시 봐요.

그외에도 최신 논문들 중에서 살펴볼 만한 링크는,

The Clinical Relevance of Beta Blockers in Ovarian Carcinoma

A Systematic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5065417/

Impact of beta blockers on survival outcomes in ovarian cancer: a nationwide population-based cohort study

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6189440/

Beta-blocker use and mortality following ovarian cancer diagnosis: a population-based study

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1877782119300906

Beta-Blockers May Prolong Survival in Women With Ovarian Cancer

https://www.ascopost.com/News/32772

Impact of beta blocker medication on survival outcome of ovarian cancer: A nationwide population-based cohort study.

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5578

Nature에 실린, 해외에서 한국을 보는 눈이랄까요. 외국인들의 눈에는 한국이 기회의 땅으로 보이면서도 한편으로는 여러가지 불합리한 점이 있는 나라로 인식되는 듯한 느낌입니다.

글이 좀 길면서, 한편으로는 영어이기 때문에, 그래프만 보셔도 대충 느낌이 오실 듯 합니다만, 혹시 안 읽으실 분들(?)을 위해서... 제가 생각하기에(?) 중요한 부분만, 대충(?) 요약합니다.

첫째, 외국인들의 눈에 보기에는 메이져 저널 에디터들이, 최근에 생긴 Fraud 사건(다들 아실만한 분들은 아실 사건..) 때문에, 탑 저널에서 Sceptical(Nature는 영국 저널이니깐 ^^)한 눈빛이 많아서, 상대적으로 실리기 힘들지만, 한국은 커가는 과정이 많아 보이니, 그런 걸 즐기고 싶은 사람이라면 고고싱하라~

둘째, 여러가지 계약 사항들은 미리, 오기 전에 다 문서화(?)해 두어야 한다. 대부분, 계약하기 이전에 오면 다 된다(?)라고 하지만, 실제로 안되는 경우가 많기 때문에 꼭 오기 전에 문서화해두길. 진짜. 그렇죠. 좋은게 좋은 거다 정신... 그리고 금전적인 문제를 꺼내면 무언가 고용하는 입장에서 거북한 우리 나라 분위기.. 사실은 중요한데 말이죠...

셋째, Old boy network. 인터뷰한 한국 파스퇴르 연구소 대빵은, 유치원을 같이 다닌 이유로 펀드를 주는 행태를 꼬집어 말하기도 했습니다. 전, 좋은 유치원을 안 다녀봐서 잘 모르겠습니다만... 외국인들 입장에서는 적절히 평가받지 못한다고 느끼고 있는 것 같습니다.

넷째, 하고 싶은 것은 다 할 수 있는 분위기. 경북대에 소속된 구조 생물학자인 Eric di Luccio 박사는 포항 가속기를 예로 들며, 이런 지원은 일본이나 타이완에서는 볼 수 없는 지원이라고 이야기하면서 한국의 연구 장비(infrastructure)의 강점을 이야기하고 있네요.

그 외에도, 전반적인, 중국, 일본, 싱가폴, 호주, 뉴질랜드 등과 비교한 자료들이 많으니, 한 번 살펴보시는 것도 좋을 듯 하네요.

---------------------------------------------아래 발췌--------------------------------------

When it comes to science, South Korea is an ambitious player.

Foreigners are often surprised by the array of equipment at their disposal. “For biology, there is everything we need in Korea,” says Eric di Luccio, a structural biologist from France who joined Kyungpook National University in Daegu in 2010. That includes national facilities such as the Pohang Accelerator Laboratory that are not yet on the radar of researchers who might trek to Japan or Taiwan for instrument time. “There is a lot of infrastructure and research going on, and it's not widely recognized yet,” says di Luccio.

Are there good opportunities for postdocs in Korea?

Coming here for three years or so is a great opportunity for a postdoc considering it as a little bit of a break to do some teaching, enjoy life in Korea and explore Asia. You may struggle in terms of publications unless you're at Seoul National University. Korea has been struggling with publishing in high-profile journals because editors and reviewers get more sceptical with the things that they send because of past fraud. I think many editors have had their fingers burned, and they often consider our researchers guilty until proved innocent.

What are the main obstacles for foreign scientists in Korea?

The lack of transparency and fairness of the granting and peer review systems. Foreign researchers in Korea suffer a lot because of the old boy network. It's often a case of, 'We went to kindergarten together, so I'll fund you.' You would never expect foreign scholars to be required to write grant applications and to have to defend their proposal in Korean, yet often that is expected. My researchers here suffer from that. We feel discriminated against.

What advice would you give to scientists coming to Korea?

Negotiate everything in writing before you get here. The Koreans have a tendency to say, 'It's OK, we'll take care of it once you get here.' Scientists need to get agreements on everything from salary to health insurance, all the way to if they are married and want to bring their family, how they're going do it.

http://www.nature.com/…/journal/v524/n7564/full/524S26a.html

중국의 두 그룹에서 human skin cell을 이용해서 활동하는 Neuron을 만들었네요.

이 뉴스만 본다면, 새삼스러운 일은 아닙니다. 왜냐하면 이미 이런 형태의 실험들은 많이 알려져 있기 때문이죠.

이 논문에서 주의해서 봐야할 사실은 크게 두가지입니다.

첫째는, 이런 형태의 reprogramming을 chemical만을 이용해서 만들었다는 사실입니다.

두번째는, 아울러 또 주목해야할 포인트 중 하나는 Alzheimer’s patients sample을 이용해서 그의 회복을 꾀했다는 점입니다. 즉 translational research를 했다는 점이지요.

첫번째 사실에 대한 썰을 풀면...
기존의 Yamanaka 방법이랑 그 후속 논문들의 맹점은 바로, reprogram을 하는데 있어서, 바이러스를 이용한다는 사실입니다. Yamanaka는 2006년에 Cell에 publish된 노벨상을 받은 최초 논문(Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors)에서 reprogram을 위해서 4개의 유전자를 Retrovirus에 실어서 만들었었죠. 하지만, Retrovirus는 기본적으로 유전자가 한번 호스트에 들어가게 되면, 호스트의 DNA에 딱 달라 붙는 성질을 가지고 있습니다. Integration이라고 하죠. 따라서,이를 통해 넣은 유전자가 우리가 의도하지 않은 어떤 역할을 할 가능성(off target effect)이 있는 셈이죠.

그리고 그 이후, 많은 사람들이 이를 치료용으로 쓰기 위해 바이러스를 빼고자 부단히 노력했고, 2008년에 Yamanaka team을 필두로, science에 Generation of mouse induced pluripotent stem cells without viral vectors.라는 논문도 나왔고, 전세계적으로 한국의 여러팀, 미국의 여러팀에서도 이런 시도는 많이 했습니다. 다양한 테크닉과 재미있는 시도들이 많이 나왔지만,

큰 흐름의 트렌드를 보자면,
- Retrovirus/Lentivirus를 통한 유전자 삽입
- transient virus를 이용한 유전자 삽입
- protein을 이용한 reprogram
- small molecule/chemical을 이용한 유전자 발현 그리고 그를 통한 reprogram. 정도가 되겠네요.

그리고, 이런 형태로 발전하면서, 극복해야할 가장 중요한 과제는 바로, regrogram이 되는 효율이라고 할 수 있겠습니다.

두번째 사실에 대한 썰을 풀자면,

환자의 샘플을 이용하거나 그를 통한 가능성을 보인다는 점이죠. 요새 전반적으로 Cell Stem Cells에서 밀고 있는 듯(?)한 느낌이 드는 것이 바로 Translational research인 것 같은데, 최근 김진수 교수님 팀에서 나온 논문인, Functional Correction of Large Factor VIII Gene Chromosomal Inversions in Hemophilia A Patient-Derived iPSCs Using CRISPR-Cas9도 그런 맥락으로 해석될 수 있을 것 같습니다. 세부적으로는 iPS techniques, CRISPR-Cas9 등으로 방법은 다르지만, 큰 줄기는,

- 유전적 혹은 질환이 심한 환자 샘플을 채취
-> 환자 샘플을 다양한 테크닉을 통해서 교정
-> 실제로 그 샘플이 기능을 함을 보임 - Vitro
-> 그리고 그 기능이 Vivo에서도 통함을 동물 실험에서 보임.

만약 여기서 임상 시험이나 환자에게 직접 적용하게 되어서 치료까지 가능하게 된다면(물론 KFDA나 FDA 심사를 거치는 것이 결코 쉽지 않겠습니다만..) 더 큰 임팩트의 저널에 실릴 것이겠죠. (사족. Cell Stem Cell도 정말 멋진 저널이고, 아주 임팩트가 큽니다. 일생에 여기에 한 번 내는 것이 결코 쉽지 않습니다.다만, 분야 자체가 stem cell에 국한되어 있다는 의미입니다. 더 general interest를 요구하는 저널이 아니다는 관점에서 전반적인 Biology-Medicine에 임팩트를 다루는 저널이 있죠. 자연이, 과학이, 세포들. 즉, NSC 라고 하죠.)

그리고 여기서 대규모 환자 임상을 진행해서, 실제로 기존에 있는 치료보다 훨씬 낫고, 치료 표준으로 제시될 수 있다면, NEJM이나 Lancet에 실리게 되겠죠.

여하튼, 말이 길었습니다만, 이제, 소소하게 발견해서는 한 방 터트리기 힘든 시절이 온 느낌입니다.

아주 좋은 논문이네요. 

유전학과 관련해서 아주 강력한 도구가 될 가능성이 아주 큽니다. 원샷 원킬(시간적으로 homo 를 만드는 것이 엄청나게 줄어듭니다) 현재 이슈화되고 있는 맞춤형 아기 생산(?)에도 훨씬 더 쉽게 다가갈 수 있는 무서운 도구가 될 수도 있습니다.

다만, 우려되는 점은 off-target effect이겠죠. 자신이 타겟한 gene을 가이드할 녀석이 들어갔는데, 우연하게,의도와는 다르게 다른 유전자를 건드리는 가능성. 또는 세대를 거쳐가면서, 들어간 유전자가 아주 우연하게 mutation이 일어나면서 또 다른 유전자를 건드릴 가능성. 그리고 아주 우연히 그런 과정이 lethal gene을 건드리거나 random off-target effect가 생겨서 완전히 gene 여러개가 뭉터기로 날라가버려서 종족 번식조차 못하게 될 가능성은 이 시스템에서 우려할 만한 일이 아닐까 생각합니다. 

특히 한번 날라가 버리면, 나머지 하나가 살아있는 것이 아니라, 또 날라가 버리는 일타 쌍피(?)이기 때문에, 이게 더 무서운 겁니다.

이런 가능성이 전혀 없지도 않는 것이, 간혹 Cre line 중에 germline expression이 되는 마우스는 의도치 않게 완전히 Flox gene 이 날라가버려서 tissue specific이 아니라, total Knock-out mice가 되어서 lethal 되는 경우도 종종 있거든요. 물론 hetero면 살아 남긴 하지만요. ^^

개념 자체는 아주 신선하고, 충분히 실용가능한 이야기인데, 거기에 얽혀 있는 윤리적 문제는 정말 간단하지 않아 보입니다. CRISPR/Cas 9. 정말 발전의 속도가 후덜덜 하네요~

근육에서 중요한 역할을 하는 myostatin을 발견한 우리나라 의학자. 그의 이야기를 들어 보세요. ^^

Myostatin은 아마도 이런 동물로 아주 유명하죠 ^^

Myostatin이 없으면, Muscle이 아주 비대해지고, 정상적이지 않은 비대한 형질을 가지게 됩니다.

HelloDD에서 호암상 수장자 릴레이 인터뷰를 진행하였는데, 상당히 읽어볼 만 한 주제들인 것 같습니다.

5살에 미국으로 이민가서 존스홉킨스 의대에서 MD-PhD로 트레이닝 받고, 연구에 몰입하는 의과학자의 이야기를 들어 보시지요.

----------------------------------------------------발췌 -------------------------------------------------------

이세진 박사는 부모를 따라 5살 때 미국으로 건너갔다. 이후 하버드대 생화학과를 졸업한 뒤 존스홉킨스대 의대에서 분자생물학 및 유전학 박사학위(M.D-Ph.D)를 받았다. 2001년부터 존스홉킨스대 의대 교수로 연구에 매진하고 있으며, 2012년 미국 과학학술원 회원(Medical Physiology and Metabolism)으로 선정됐다.

근육성장 억제 단백질인 마이오스타틴을 발견하고 이를 통한 근육 성장 및 발달조절 메커니즘을 구명한 공로가 미국 과학학술원 회원 가입과 호암상 수상 원동력이다. 실제 1997년 이 교수의 마이오스타틴 발견은 그해 과학전문잡지 네이처를 장식했다.

한편 이세진 박사는 의학상 수상자이면서도 의사보다는 분자생물학자로 불리기를 희망했다.

이 박사는 "사실 나를 의사로 부르는 것은 어폐가 있다. 의학 학위는 받았지만 트레이닝과정을 거치지 않아, 실제 환자를 진료하거나 처방할 수 없다"면서 "실제로 나에겐 쓸모가 없지만 전문 연구자로 생물학적 관점과 더불어 의학적 관점과 실험을 함께 할 수 있는 것이 장점"이라고 말했다.

"미국은 MD-PhD 프로그램에 막대한 장학금을 지원하며 인재를 육성하고, 어느 정도 능력만 되면 바로 연구에서 중요한 역할을 맡긴다. 나는 마이오스타틴 연구를 조교수가 되고 1년 뒤 바로 시작했다"고 소개하고 "과학이 발전하기 위해서는 직접적으로 도전하고 기회를 많이 주는 방법 뿐이다. 정부가 젊은 과학자들에게 중요 연구를 맡기고, 결과가 나올 때까지 충분히 기다려주는 게 매우 중요하다"고 덧붙였다.

스티브 잡스. 그는 애플이라는 거대 기업을 만들었고, 아이폰과 아이패드와 같은 편리한 도구를 개발하였습니다.

비전이란 이런 것이 아닐까요? ^^ 

이제 의학. 의과학 분야에서도 이런 비전있는 사람이 등장했으면 좋겠네요. 

그가 가진 비전을 영상으로 감상해 보시죠. 

https://youtu.be/VwB9oahf8xc

한글로 번역된 동영상을 보고 싶으신 분들은, 아래를 참고하세요.

https://web.facebook.com/690954702/videos/10151829876674703/

번역을 해 주신, 번역자: Mikey J Lee http://www.youtube.com/goodboy1384 에게 감사드립니다.